KANSER TEDAVİSİNDE UMUT VERİCİ YENİ GELİŞMELER

Kanserle mücadelede bugün kullanılan üç silah da birbirinden acımasızdır. Tümörü bıçakla kazıyıp çıkartmak, radyasyon ile yakmak veya hızla çoğalan hücreleri zehirleyerek durdurmak kuşkusuz bugüne dek pek çok hastanın tedavisinde çok önemli rol oynadı; ancak üçünün de hastanın dayanma sınırlarını zorlayan yan etkilere sahip olması, alternatif tedavi yöntemlerinin geliştirilmesini zorunlu kılıyor.

Kliniklerde kullanılmak üzere geliştirilen son nesil tedaviler hedefe odaklı; esas olarak kanser hücrelerindeki moleküler yolaklar (pathways) üzerinden etkili oldukları için kemoterapinin şiddetli yan etkilerine yol açmazlar ama bugüne dek pek de yararlı oldukları söylenemez; çünkü kanser hücreleri, yüksek mutasyon hızları sayesinde, söz konusu yolağın dışına kaçma şansını yakalayabiliyor. Hedefe odaklı tedaviler bugün yaşam beklentisini yalnızca birkaç ay uzatıyor.  

HASTAYA DAHA AZ ZEHİR VERİLECEK

İşte bu nedenle kanser doktorları yeni tedavilerin geliştirilmesini dört gözle bekliyor. Bunların arasında kanser hücrelerini öldüren RNA’lar, nanoparçacıklar, modifiye edilmiş virüs ve bakteriler sayılabilir. Tek tek her kanser hücresi ile bire bir savaşan hastanın kendi bağışıklık sistemi de umut verici yöntemlerden biri. İngiltere’deki Southampton Üniversitesi’nden Christian Ottensmeier bu yeni yaklaşımı şöyle özetliyor: “Bu yeni dalga tedaviler, hastayı daha az zehirleyecek ve daha etkili olacak.”

Kanserle mücadelenin bugüne kadarki bilançosu çıkartıldığında, azımsanmayacak sayıda başarılı çalışma ile karşılaşıyoruz. Kanser tanısı konulması artık ölüm fermanı yerine geçmiyor. Son 10-20 yıldır, örneğin testis kanserinin tedavisindeki başarı oranı % 90’lara ulaşmış durumda. Çocukluk dönemi kanserlerinde bu oran % 80’lerde seyrediyor. Ancak akciğer, mide ve pankreas gibi kanserler söz konusu olduğunda, hastalığın var olan tedavilere pek de cevap verdiği söylenemez. Özetle ne tür olursa olsun, tümör ne kadar geç teşhis edilirse umutlar da o kadar azalıyor.

Dolayısıyla çare alternatif yaklaşımlarda. Aşağıda ayrıntıları ile açıklanan bu yeni stratejiler hâlâ erken evre klinik-deney aşamasında; dolayısıyla klinik uygulamalar daha yılları alabilir. Fakat bunlardan herhangi biri amacına ulaşırsa, 70 yıl önce uygulanmaya başlayan kemoterapiden sonra, kanser tedavisindeki en büyük gelişme olacak.  

RNA İNTERFERANSI  

RNA interferansı (veya RNA girişimi) moleküler tıbbın en umut verici çalışması olarak değerlendiriliyor. 1990’larda keşfedilen bu uygulama, doğal ve hücresel bir kontrol mekanizması. RNA interferansı sayesinde tek tek her gen geçici olarak açılabiliyor veya kapatılabiliyor. Bu girişimin öncülerinden Harvard Medical School’dan kanser uzmanı Judy Lieberman, “RNA interferansı önümüzde bir pencere değil, devasa bir evren açıyor” diyor.

Ne var ki bu yaklaşımı etkili bir tedavi şekline dö-nüştürmek o kadar kolay değil. Biyologlar bir genin işlevini çözmek için o genin işleyişini durdurur veya susturur. RNA interferans, genlerin faaliyetlerini durdurmak için kullanılan yöntemlerden birisidir. Tekniğin esasını DNA yapısındaki genetik bilgiyi proteinlere aktaran RNA molekülünün yıkımı oluşturur. Normalde RNA tek iplik yapısındadır. Eğer bu tek ipliğin aynısı ve onu bütünleyen ters iplik karıştırılarak, dışarıdan hücreye verilirse, dışarıdan gelen RNA, hücre içindeki tek iplik RNA’yı yıkar. Sonuç, gen ifadesinin ortadan kalkmasıdır. Fakat hücrelerimiz, istilacı virüslere benzettiği kısa iplikli RNA’ları teşhis edip yok etme konusunda çok beceriklidir. Lieberman ayrıca RNA’yı etkili bir biçimde aktarmanın bir yolunun henüz bulunmadığına dikkat çekiyor.

Bu sorunu aşmak için çeşitli moleküler teknikler üzerinde çalışılıyor. Bunlardan biri RNA’yı lipid nanoparçacıklar içine saklamaktır. Bu tekniği kullanarak elde edilen ALN-VSP adı verilen bir ilaç, kanserin gelişmesinde etkili olan iki geni hedef alarak karaciğer kanseri vakalarında deneniyor. Denemelerden birinde 37 hastanın 7’sinde tümör büyümesi durduruldu.

Lieberman’ın tahminlerine göre ilk RNA’ya dayalı kanser ilacı ancak gelecek 10 yıl içinde kıliniklerde kullanılabilecek. Lieberman bu konuda şöyle konuşuyor: “RNA interferans ilaçlarının diğer ilaçlardan daha hızlı bir ilerleme göstermesi şaşırtıcı. Unutmayalım ki bu tekniğin memeli hücrelerinde yararlı olduğunu öğrenmemizin üzerinden henüz 10 yıl geçti.”  

NANOPARÇACIKLAR  

Nanoparçacıklar şu anda piyasada bulunan kemoterapi ilaçlarının etkisini büyük ölçüde arttırma özelliğine sahip. Boston’daki Brigham ve Women’s Hospital’dan nano-tıp ve biyo-malzemeler bölümü başkanı Omid Farokhzad, “İlaç farmakolojisindeki köklü değişim sayesinde daha önce nasıl inceleyeceğimizi bilemediğimiz biyolojileri keşfedebiliyoruz” diyor.

Kemoterapinin en önemli sorunu hızla bölünen hücreleri kanserli olup olmadığına bakmaksızın zehirlemesidir. Dolayısıyla ilaçların dozu bağışıklık sistemi, deri ve bağırsaklardaki zehirlenme eşiği ile sınırlıdır. Kemoterapiyi nanoparçacıklara bağlamak, ilaçların, tümörü seçici olarak hedef almasını sağlar; dolayısıyla daha yüksek dozlar kullanılabilir . Bunun nedeni, nanoparçacıkların tümörler üzerinde birikmeye yatkın olmasıdır, çünkü tümörlerin kan damarları normalden daha fazla sızdırma özelliğine sahiptir.

Bazı konvansiyonel kemoterapi ilaçları şimdiden nanoparçacıklar ile birlikte uygulanıyor. Ancak ilacın hedefi tutturma özelliğini artırmak için kanser proteinlerini hedef alan antikorlar da ilaca bağlanabiliyor. Bu yaklaşım bu yıl denendi ve olumlu sonuçlar alındı. Bu çalışmayı yürüten Farokhzad, “Nanoparçacıklar, ilacın çok düşük dozlarda bile çok etkili olmasını sağlıyor. Nanoteknoloji kötü bir ilacı iyi ilaç haline dönüştürmez, ama iyi bir ilacı harika bir ilaç haline getirebilir” diyor.  

SÜPER MİKROPLAR  

"Düşmanımın düşmanı dostumdur” deyiminden yola çıkarak geliştirilen bu yaklaşımda mikropların bazı özelliklerinden yararlanılıyor. Hepimiz enfeksiyon yaratan bakterilerin vücudumuza girmemesi için elimizden geleni yaparız, fakat bunlar kanser hücrelerine saldırırlarsa stratejik ortağımız olarak bağrımıza basarız.

Salmonella ve E.coli gibi çeşitli bakteriler tümörlere doğru göç etme ve içinde yerleşme eğilimi taşır. Çünkü tümörün merkezindeki düşük oksijen bölgesinde bağışıklık sisteminden kaçma şansını yakalarlar. Burada hızla bölünen tümör hücrelerinin ürettiği metabolitlerle beslenirler. İrlanda’daki Cork Kanser Araştırma Merkezi’nden Mark Tangney, işte bakterilerin bu özelliğinden yararlanarak, genetiğine müdahale edildiği takdirde zehir salgılayabileceğini söylüyor.

Bu yaklaşım henüz emekleme evresinde olmakla birlikte, bakterilerle çalışmanın çok sayıda avantaj sağladığı da biliniyor. Bunların seri üretimi virüslerden daha kolaydır ve değişime daha açıktır. Ayrıca, virüslerden farklı olarak, stroma denilen ve tümörün % 80’ini oluşturan kanserli olmayan destek hücrelerini de hedef alır.

Tangney 2010 yılında sıçanlar üzerinde yaptığı bir deneyde, zararsız bir tür bağırsak bakterisinin tümörleri hedef aldığını gösterdi. Hatta bu bakteriler ağızdan verildiğinde bile tümöre ulaştılar. Tangney bu deneyi şöyle açıklıyor: “Probiyotik bakteriler gibi doğal olarak hastalık yaratmayan bakteriler çok ciddi bir tedavi potansiyeline sahiptir, çünkü vücut bunları toksik olarak görmez ve işlerini yürütmelerine karışmaz. Bu deneylerde bakteriler, tümörlerin içinde kanser karşıtı ilaçlar ürettiler.”  

VİROTERAPİ  

Virüslerin yaşam döngüsü genellikle şöyledir: Hücreye bulaşırlar, daha sonra hücre ölünceye kadar daha fazla virüs üretmesi için zorlarlar. Bunun sonucunda ortaya başka hücrelere bulaşmaya hazır bir sürü yeni virüs çıkar.

Bu yıkıcı kuvveti kanser hücrelerine karşı kullanma fikri ilk kez 1950’lerde çıktı. Çeşitli virüs tipleri insan tümörlerine enjekte edildi, ancak bazı vakalarda enfeksiyon vücutta yayıldı ve hasta öldü.

Bugün virüslerin yalnızca tümör hücrelerine bulaşması için genetiği değiştiriliyor. Cork Kanser Araştırma Merkezi’nden Mark Tangney, viroterapinin temel işlevini şöyle anlatıyor: “Virüslerin hücre içinde deliler gibi çoğalması için genetiğini değiştiriyoruz. Çoğunlukla tümörün içini yiyip bitirerek kendilerine yol açıyorlar.”

Bugün viroterapi çalışmalarında, çeşitli genetik modifikasyonlara uğramış 10 farklı virüs grubu üzerinde araştırmalar yapılıyor. Bugüne dek en iyi sonuç herpes (uçuk) virüsünden elde edildi. Bu virüs, GM-CSF denilen bağışıklık kimyasalının, yayılma göstermiş melanoma tümörlerine taşınmasını sağladı. Viroterapi uygulanan 50 vakanın 8’inde tümörler kayboldu. Şu anda viroterapi daha tam potansiyeline erişmiş değil; virüsü daha güçlü hale getirmek için hayvan deneyleri devam ediyor.  

İMMÜNOTERAPİ (Bağışıklık terapisi)  

Geliştirilmekte olan çok sayıda kanser terapilerinin içinde en fazla umut vereni bağışıklık terapisidir. Bu terapide, hastanın kendi bağışıklık sistemi güçlendirilerek vücudun neredesinde olursa olsun kanser hücrelerini arayıp yok etmesi beklenir.

İmmünoterapinin geçmişi çok eskilere dayanır. İlk kez 1890’lı yıllarda New York’lu bir cerrah olan William Coley’in rastlantısal olarak bulduğu bir yöntemle adını duyurdu. Coley, boğaz kanserine yakalanmış bir hastasının kötü bir deri enfeksiyonuna yakalanmasından sonra mucizevi bir şekilde iyileştiğini fark etti. Bunu takip eden yıllarda bakteri karışımları oluşturup insanların tümörlerine enjekte etti. Bazılarından umut verici sonuçla elde etti.

Coley o dönemlerde bilmiyor olsa da, bağışıklık sistemimiz sürekli olarak kanser hücrelerini gözler. Eğer kanserli bir tümör kendini belli ederse, bağışıklık sistemi savunma görevini tam yapmamış demektir. Nadiren de olsa bazı kanser hastaları tümörlerinin küçülüp yok olduğunu görecek kadar şanslıdır. Bu durumda bağışıklık sistemleri geç de olsa uyanmış ve tehlikeyi görüp mücadeleye başlamıştır.

Coley’in araştırmaları 20. yüzyılın başlarında kendisi ile birlikte öldü. Ancak bağışıklık sistemi konusunda bulgular artıkça sistemi güçlendirerek kanserle mücadele etmesini sağlama fikri yeniden gündeme geldi.

Kaldı ki bugün insanlar rutin olarak aşı yoluyla bağışıklık sistemini kullanıyor. Kızamık ve gripten farklı olarak kanser aşısının“tedavi edici” bir özelliği olacak. Başka bir deyişle, önleyici aşıların hastalığa yakalanma riskini ortadan kaldırmasından farklı olarak, kanser aşısı var olan bir hastalığı tedavi edecek. Yine de bağışıklık sisteminin ana silahları olan belirli mikroplara saldırma ve bellek gücü sayesinde, aşı yalnızca kanser hücrelerini hedef alacak ve uzun süre etkisini sürdürecektir.  

AŞILARI TAKLİT EDECEK

Günümüzde kanser aşısının geliştirilmesi, virüs ve bakterilere karşı geliştirilen önleyici aşıları taklit ederek başladı. Hastalara kanser hücrelerinde bulunan spesifik proteinler veya bu proteinleri hâlâ taşımakta olan ölü tümör hücreleri enjekte edildi. Bunlara adjuvan olarak tamamlayıcı bir kimyasal madde de ilave edildi.

Son 10-20 yıldır bu teknik ile ilgili yüzlerce deney yapıldı; denek olarak hem insanlar hem de hayvanlar kullanıldı. Bunların tümü başarısızlıkla sonuçlandı. Başarısızlığın nedenlerinden biri tümörlerin bağışıklık sistemine sinyal göndererek kendisini rahat bırakmasını söylemesidir. Dahası kanser hastalarının bağışıklık sisteminin kemoterapi ve radyoterapiden zayıf düşmesidir. Hepsinden daha da önemli bir diğer engel de bağışıklık sisteminin iki kol üzerinden işlemesidir. Bunlardan biri bağışıklık hücreleri, diğeri antikorlardır. Kanser hücrelerini öldüren bağışıklık hücreleridir. “Protein ile üretilen aşılar antikor oluşturmakta çok beceriklidirler” diye konuşan Southampton Üniversitesi’nden Christian Ottensmeier, “Ancak bağışıklık hücresi oluşturmakta bu kadar iyi değildirler” diyor.

Bu nedenle Ottensmeier ve ekibi bugün bağışıklık hücrelerini alarm durumuna getirecek yöntemlerin peşinde. Bu amaçla kullanılan ortak yöntem kanser proteinini enjekte etmek değil, kanser proteinini kodlayan geni enjekte etmek. Bu DNA aşısı, hastanın kolundaki kaslara enjekte edildiğinde, kas hücreleri bu yeni genetik talimatlara boyun eğerler ve proteini üretmek için çaba harcarlar. Bu işlem, protein hücrelerin yüzeyine ulaşıncaya kadar devam eder.

Kanser proteini kan dolaşımı içinde özgürce dolaşmak yerine canlı hücrenin yüzeyine eriştiğinde, bağışıklık hücreleri devreye girme zamanlarının geldiğini anlar. Birkaç farklı DNA aşısı şu anda erken evre deneme kapsamında az sayıda insana uygulanıyor.

Kanser aşısının piyasaya çıkması beklenildiğinden daha uzun zaman alınca ilgi başka alanlara kaydı. Adoptif immünoterapi olarak bilinen yeni bir teknikte, kanserli bir hastadan alınan bağışıklık hücreleri, bir çeşit işleme tabi tutulduktan sonra hastaya geri verilir. Bugün immünoterapi araştırmalarının öncü merkezlerinden biri olarak kabul edilen ABD’de Bethesda’daki Ulusal Kanser Enstitüsü’nden Steven Rosenberg bu yaklaşımın en heyecan verici yöntem olduğunu söylüyor.

Bugüne dek çok başarılı uygulamaları olan bu yöntem tedavisi olmayan kanser türleri için bir çare olabilir mi? Ottensmeier’in yanıtı şöyle: “Bağışıklık sisteminin içerdiği potansiyeli daha tamamen anlamış değiliz. Bu gücü kullanmayı başarırsak, elde ettiğimiz sonuçlar devrim yaratabilir.”  

İMMÜNOTERAPİ VE GEN TERAPİNİN BİRLEŞTİRİLMESİ

Kanser tedavisinde tüm yükü doğaya bindirmek yerine hastanın T-hücrelerine ( lenfositlerin bir alt kümesini oluşturur ve bağışıklık yanıtında önemli bir yere sahiptir) genetik olarak müdahale edip kanser hücrelerine saldırması da sağlanabilir. T-hücrelerine eklenen bir reseptör geninin, bilinen kanser proteinini tanıyabileceğini söyleyen Rosenberg “Bilim insanları tamamen yeni hücre tipleri yaratabilir”diyor.

Adoptif immünoterapi ve gen terapinin birleştirilmesi, bugünün en iddialı çalışmalarının başında geliyor. Şu anda bu bileşimin çalışıp çalışmayacağı konusunda bir şey söylemek için çok erken. Şimdilik üniversiteye bağlı az sayıda merkezde yürütülen çalışmalar, birkaç düzine terminal evredeki hasta üzerinde deneniyor. Bazı sonuçlar, genetiğine müdahale edilmiş T-hücrelerinin gerçek bir iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu gösteriyor. Örneğin geçen yıl yayımlanan bir çalışma, iki lösemi hastasından birinin tam bir remisyona girdiğini açıklıyor.

Gerçekten de yıllar süren tereddütlerden sonra çok sayıda ilaç devi immünoterapi çalışmalarına büyük yatırımlar yapıyor. Örneğin GlaxoSmithKline, Pfizer ve Merck gibi.. Ottensmeier bu durumu şöyle özetliyor: “Bugünü antibiyotiklerin icadından önceki duruma benzetiyorum. Geleceğin antibiyotikler immünoterapi olacak.”  

Derleyen: Reyhan Oksay
Kaynaklar: New Scientist, 13 Ekim 2012